(Φιλαδέλφεια) Τέσσερις βασικές μελέτες προτείνουν τώρα μια νέα θεωρία για το πώς τα καρκινικά κύτταρα αναπτύσσονται και επιβιώνουν, επιτρέποντας στους ερευνητές να προχωρήσουν σε καλύτερες διαγνώσεις και θεραπείες που να στοχεύουν ασθενείς υψηλού κινδύνου με καρκίνο. Οι μελέτες αυτές διεξήχθησαν από μια μεγάλη ομάδα ερευνητών στο Kimmel Cancer Thomas Jefferson University Center. Αυτή η νέα ιδέα επίσης, εξηγεί γιατί τόσοι πολλοί ασθενείς με καρκίνο λένε ότι «ο καρκίνος τους τρώει ζωντανούς» – μια σωστή παρατήρηση που δεν ήταν ποτέ κατανοητή, λένε οι ερευνητές. Αυτές οι τέσσερις νέες μελέτες, που συν-δημοσιεύθηκαν στο τεύχος του Σεπτεμβρίου του επιστημονικού περιοδικού Cell Cycle, αποδεικνύουν ότι η ανάπτυξη του όγκου και των μεταστάσεων “τροφοδοτούνται” άμεσα από τα φυσιολογικά κύτταρα υποστήριξης. Αυτά τα κύτταρα υποστήριξης ονομάζονται ινοβλάστες, και παράγουν το στρώμα (συνδετικός ιστός) που περιβάλλει τα κύτταρα του όγκου. Καθώς ο καρκίνος εξελίσσεται, όλο και περισσότερα στρωματικά κύτταρα αυτοτρώγονται για να ανακυκλώσουν θρεπτικές ουσίες που θα προμηθεύσουν στα καρκινικά κύτταρα – η διαδικασία που οδηγεί σε δραματική απώλεια βάρους των ασθενών.
Διαπιστώθηκε επίσης ότι χωρίς την ανακύκλωση θρεπτικών συστατικών που παρέχονται από τους ινοβλάστες, τα κύτταρα του όγκου είναι πιο εύθραυστα και πεθαίνουν. Με βάση αυτή την ανακάλυψη, οι ερευνητές προτείνουν ότι διαθέσιμα φάρμακα (που βρίσκονται σήμερα στην αγορά), τα οποία διακόπτουν τη «παρασιτική» σχέση μεταξύ των καρκινικών κυττάρων και ινοβλαστών, πιθανόν να αποτελούν αποτελεσματική θεραπεία.
“Πιστεύουμε ότι έχουμε τελικά καταλάβει πως ο καρκίνος λειτουργεί πραγματικά – και αυτό ανατρέπει 85 χρόνια του δόγματος, στο οποίο στηρίζεται η σημερινή έρευνα για τον καρκίνο και τη θεραπεία του», λέει ο ανώτερος ερευνητής της μελέτης, Michael P. Lisanti, MD, Ph.D., διευθυντής του Τμήματος της Βιολογίας των Βλαστικών Κυττάρων και Αναγεννητικής Ιατρικής στο Πανεπιστήμιο του Τζέφερσον.
Η επικρατούσα θεωρία, γνωστή ως «Φαινόμενο Warburg», που αναπτύχθηκε από το Γερμανό ερευνητή Otto Warburg το 1924 (για την οποία βραβεύτηκε με Νόμπελ), αναφέρει ότι τα κύτταρα του όγκου αλλάζουν τον μεταβολισμό τους, προκειμένου να τροφοδοτήσουν τη δική τους ανάπτυξη. Ως απόδειξη, ο καθηγητής Warburg επεσήμανε ότι τα εργαστηριακά καρκινικά κύτταρα δεν έχουν μιτοχόνδρια, τα οποία είναι μικροσκοπικά «εργοστάσια» παραγωγής ενέργειας, λέγοντας ότι αυτά τα κύτταρα έχουν βρει έναν άλλο τρόπο για την παραγωγή της ενέργειας που χρειάζονται.
Ο Δρ Lisanti και οι συνεργάτες του, ωστόσο, αναφέρουν ότι η απουσία των μιτοχονδρίων στα εργαστηριακά καρκινικά κύτταρα αντικατοπτρίζουν μόνο το γεγονός ότι αυτά τα κύτταρα έπρεπε να προσαρμοστούν έξω από το αρχικό τους περιβάλλον. Το διαπίστωσαν αυτό μετά από την εκτέλεση ενός απλού πειράματος, στο οποίο ανάμειξαν τα καρκινικά κύτταρα με τους ινοβλάστες, και στη συνέχεια έψαξαν για μιτοχόνδρια. Ανακάλυψαν ότι οι ινοβλάστες δεν είχαν καθόλου μιτοχόνδρια, και ότι τα καρκινικά κύτταρα είχαν όλα τα μιτοχόνδρια.
«Το Φαινόμενο Warburg συμβαίνει, αλλά συμβαίνει στους ινοβλάστες, και όχι στα καρκινικά κύτταρα. Οι ινοβλάστες δεν έχουν μιτοχόνδρια επειδή τα τρώνε για να παρέχουν θρεπτικά συστατικά (ενέργεια) στα κύτταρα του καρκίνου, καθώς τα καρκινικά κύτταρα είναι γεμάτα με μιτοχόνδρια, διότι αυτά είναι τα εργοστάσια παραγωγής ενέργειας που θα επεξεργαστούν τα ανακυκλώσιμα θρεπτικά συστατικά που τους παρέχονται από τους ινοβλάστες, έτσι στη συνέχεια τα βοηθά να αναπτυχθούν και να εξαπλωθούν» λέει ο Δρ Lisanti.
Έχουν ονομάσει αυτή την ιδέα “Το Αντίστροφο Φαινόμενο Warburg”.
«Είναι εκπληκτικό», λέει ο Δρ Lisanti. «Πολλά από όσα γνωρίζουμε για τον καρκίνο είναι αντίστροφα από τα όσα γνωρίζουμε διότι οι ερευνητές του καρκίνου χρησιμοποιούσαν απομονωμένα κύτταρα του όγκου για τις περισσότερες μελέτες που αφορούν το καρκίνο. Τώρα, όταν βάζουμε τα καρκινικά κύτταρα πίσω στο στρωματικό τους περιβάλλον, βλέπουμε πώς τα καρκινικά κύτταρα εξαρτόνται από τους ινοβλάστες για την επιβίωσή τους.»
Τα καρκινικά κύτταρα το καταφέρνουν αυτό χρησιμοποιώντας το οξειδωτικό στρες ως όπλο. Στη συνέχεια, το οξειδωτικό στρες δρα πάνω στους ινοβλάστες και τους «ξεγελά», προκαλόντας αυτά τα στρωματικά κύτταρα να αρχίσουν να τρώνε τους εαυτούς τους και παρέχουν τροφή στα καρκινικά κύτταρα, λένε οι ερευνητές. Αυτή η διαδικασία της «αυτο-κατανάλωσης» ή «αυτο-κανιβαλισμού” ονομάζεται αυτοφαγία.
Κατά τις περιόδους πείνας, τα φυσιολογικά κύτταρα υφίστανται αυτοφαγία. Αυτός ο μεταβολικός επαναπρογραμματισμός επιτρέπει στα κύτταρα να ανακυκλώσουν θρεπτικά συστατικά από τη συνεχεί αυτο-κατανάλωσή τους, συμπεριλαμβανομένων και των μιτοχονδρίων τους. Αυτό επιτρέπει στα πεινασμένα κάτταρα να ανακυκλώσουν τις θρεπτικές ουσίες και να επιβιώσουν τις αντίξοες συνθήκες.
Τώρα, ο Δρ Lisanti και οι συνεργάτες του έχουν καταλάβει πώς τα καρκινικά κύτταρα μπορούν να επωφεληθούν από αυτή τη διαδικασία ανακύκλωσης θρεπτικών συστατικών. Για να ικανοποιήσουν αυτή την μεγάλη όρεξη τους, τα πεινασμένα καρκινικά κύτταρα προκαλούν οξειδωτικό στρες στους ινοβλάστες, και αυτή η βιολογική πίεση αναγκάζει τα στρωματικά κύτταρα να αυτοφαγοθούν, και έτσι στην συνέχεια να τροφοδοτήσουν με την ανακύκλωση θρεπτικών συστατικών ή «τροφή» την επιβίωση των γειτονικών καρκινικών κυττάρων.
«Είναι τόσο απλό. Τα καρκινικά κύτταρα μας τρώνε ζωντανούς με την κλοπή των θρεπτικών συστατικών από τα φυσιολογικά κύτταρα χρησιμοποιώντας το οξειδωτικό στρες, και με τη χρήση των ανακυκλωμένων θρεπτικών συστατικών να στηρίζουν τη δική τους ανάπτυξη. Τα βλαστικά κύτταρα, στη συνέχεια προερχόμενα από τον μυελό των οστών παράγουν φρέσκους ινοβλάστες, για να συνεχίσουν την τροφοδότησει και ανάπτυξη των καρκινικών κυττάρων,» λέει ο Δρ Lisanti. «Για χρόνια, οι ασθενείς με καρκίνο μας έλεγαν ότι αισθάνονται ότι ο καρκίνος στο σώμα τους τους τρώει ζωντανούς. Οι ασθενείς αυτοί είχαν δίκιο. Ουσιαστικά, ο καρκίνος ξέρει πώς να προκαλέσει οξειδωτικό στρες και να μετατρέψει μια τοπική διαδικασία καχέξιας σε ένα φαινόμενο ολόκληρου του σώματος.»
Ένας από τους συγγραφείς, ο Ubaldo Martinez-Outschoorn, MD, γιατρός ογκολόγος στο Jefferson λέει «Οι ασθενείς μας έλεγαν ότι ο καρκίνος τους τρώει ζωντανούς για χρόνια: Τώρα γνωρίζουμε ότι είχαν δίκιο!» Ένας από τους ασθενής του είπε πρόσφατα: «Γιατρέ, δεν μπορώ να φάω αρκετό φαγητό για να διατηρήσω το βάρος μου. Δεν έχει σημασία πόσο τρώω, αισθάνομαι κουρασμένος, και πάντα χάνω βάρος.»
«Τώρα που καταλαβαίνουμε πως δουλεύει αυτός ο μηχανισμός, αυτό αντιστρέφει το πως σκέπτομαστε για το μεταβολισμό του καρκίνου και για το πως να σταματήσουμε αυτό το στρες και να εξασθένησουμε τα καρκινικά κύτταρα», λέει ο γιατρός Martinez.
Σε μία από τις δημοσιευμένες μελέτες, ο Δρ Lisanti δείχνει ότι η χρήση αντιοξειδωτικών μπορεί να αποτρέψει το οξειδωτικό στρες των ινοβλαστών, με αποτέλεσμα να σταματούν την παροχή «καυσίμων» προς τα καρκινικά κύτταρα, και να πεθαίνουν από την πείνα. «Είμαστε τώρα στην διαδικασία αξιολόγησης επιδόσεων δοκιμασιών διαλογής φαρμάκων για να ανακαλύψουμε νέα αντιοξειδωτικά και άλλα μόρια όπως αυτά,” λέει ο Δρ Lisanti.
Οι ερευνητές έχουν εντοπίσει επιπλέον δύο βασικούς μεταβολίτες – κετόνες και γαλακτικό οξύ – που παράγονται από τους αυτοφαγικούς ινοβλάστες και παρέχουν υψηλής ενέργειας τρόφιμα στα καρκινικά κύτταρα. Η διαπίστωση αυτή εξηγεί, επίσης, ένα μυστήριο και παρέχει μια προειδοποίηση.
Το μυστήριο αφορά το γιατί οι άνθρωποι με διαβήτη έχουν πολύ περισσότερες πιθανότητες να αναπτύξουν καρκίνο από τους μη διαβητικούς. Ο λόγος, ο Δρ Lisanti λέει, είναι ότι οι διαβητικοί ασθενείς παράγουν αυξημένα επίπεδα κετονών, και αυτός δείχνει τώρα ότι οι κετόνες, ως «καύσιμα», τροφοδοτούν τα καρκινικά κύτταρα για την απαιτούμενη ανάπτυξη τους.
Η προειδοποίηση προέρχεται από την κοινή χρήση του γαλακτικού οξέος, ενός τύπου ζάχαρης, σε ασθενείς με καρκίνο. Οι ογκο-χειρούργοι συχνά δίνουν στους ασθενείς με καρκίνο μια ενδοφλέβια με διάλυμα γαλακτικού οξέος πριν, κατά και μετά την επέμβαση, ο Δρ Lisanti λέει. «Αλλά βλέπουμε ότι τα καρκινικά κύτταρα χρησιμοποιούν πλούσια σε ενέργεια καύσιμα, όπως το γαλακτικό οξύ, για να αυξήσουν τον αριθμό των μιτοχονδρίων τους και να ενδυναμώσουν την ανάπτυξης των καρκινικών κυττάρων, την επιβίωσή τους, και την μεταστάση τους, έτσι οι χειρουργοί ίσως να πρέπει να επανεξετάσούν ή να σταματήσουν αυτή την πρακτική.»
Τα ευρήματα οδήγησαν τους ερευνητές να αμφισβητήσουν την αξία των ερευνών που χρησιμοποιούν απομονωμένα κύτταρα καρκίνου στο εργαστήριο – η βάση για την έρευνα κατά του καρκίνου – και τα αντικαρκινικά φάρμακα που προκύπτουν από αυτές τις έρευνες.
Για παράδειγμα, οι γενετικές μεταλλάξεις θεωρούνται η πρωταρχική αιτία του καρκίνου εδώ και πολλά χρόνια, αλλά η επιστημονική ομάδα του Δρ Lisanti παρατήρησε ότι αυτές οι αλλαγές πιθανόν να είναι συνέπεια της αλληλεπίδρασης των καρκινικών κυττάρων του όγκου, με το φυσιολογικό στρώμα. Το οξειδωτικό στρες που προκαλείται από τα καρκινικά κύτταρα στους ινοβλάστες ανατροφοδοτείται πίσω στα καρκινικά κύτταρα, ενισχύοντας την παραγωγή των δραστικών μορφών οξυγόνου (ROS). Πιστεύουν ότι οι δραστικές μορφές οξυγόνου χρησιμοποιούνται στη συνέχεια από τα κύτταρα του καρκίνου για να μεταλλάσσουν τα δικά τους γονίδια και να προώθουν την επιβίωση τους.
«Αυτές οι δραστικές μορφές οξυγόνου προκαλούν βλάβη στο DNA των καρκινικών κυττάρων, με αποτέλεσμα τη γενετική αστάθεια – τυχαίων μεταλλάξεων και θραύση του DNA, καθώς και ανώμαλο αριθμό χρωμοσωμάτων. Αυτή η αστάθεια βοηθά τα καρκινικά κύτταρα να εξελιχθούν σε μια πιο επιθετική μορφή,» λέει ο Δρ Lisanti.
«Έτσι, βλέπουμε τρεις συνέπειες που προκύπτουν από την ενεργοποίηση του οξειδωτικού στρες στα κανονικά στρωματικά κύτταρα», λέει ο Δρ Lisanti. «Πρώτον, η αλλίωση των στρωματικών κυττάρών για να αρχίσουν την διαδικασία της αυτο-κατανάλωσης και να κάνουν τρόφιμα για τα καρκινικά κύτταρα. Δεύτερον, αυτή η αφθονία των τροφίμων προστατεύει τα κύτταρα του καρκίνου από τον θάνατο. Τέλος, το οξειδωτικό στρες τροποποιεί το DNA των καρκινικών κυττάρων, προκαλώντας μεταλλάξεις και επιτρέποντάς τους να εξελιχθούν σε μια πιο επιθετική μορφή.»
Επιπλέον, οι ερευνητές λένε με την νέα θεωρία τους για τον επαναπρογραμματισμό του μεταβολισμού των στρωματικών κυττάρων προκύπτει ότι τα καρκινικά κύτταρα δεν χρειάζονται αιμοφόρα αγγεία για να τα τροφοδοτούνται με θρεπτικά συστατικά, γεγονός που εξηγεί γιατί καποιοί αναστολείς αγγειογένεσης (φάρμακα τα οποία σταματούν την δημιούργία νέων αιμοφόρων αγγείων) δεν είναι αποτελεσματικά κατά του καρκίνου – και, στην πραγματικότητα, πιθανόν να είναι επικίνδυνη η χρήση τους.
«Εαν ένα επιθετικό καρκινικό κύτταρο μπορεί να χρησιμοποιήσει το οξειδωτικό στρες για την απομάκρυνση των θρεπτικών συστατικών από τα κανονικά στρωματικά κύτταρα, μπορεί να πάει οπουδήποτε χωρίς την ανάγκη για παροχή αίματος. Αυτός ίσως να είναι ο τρόπος με τον οποίο τα καρκινικά κύτταρα μπορούν να εξαπλωθούν σε όλο το σώμα,» λέει ο Δρ Lisanti. «Επιπλέον, οι αναστολείς της αγγειογένεσης προκαλούν υποξία, η οποία είναι τα χαμηλά επίπεδα οξυγόνου, στο στρώμα. Αυτή ακριβώς είναι η κατάσταση που οδηγεί την ανακύκλωση θρεπτικών συστατικών μέσω της αυτοφαγίας. Έτσι, οι αναστολείς της αγγειογένεσης μπορούν να βοηθήσουν για την παροχή τροφίμων ή ανακύκλωσης θρεπτικών συστατικών προς την θρέψη των καρκινικών κυττάρων. Αυτό εξηγεί γιατί οι αναστολείς της αγγειογένεσης ήταν πολύ απογοητευτικοί σε κλινικές δοκιμές, καθώς μπορεί να έχουν ακριβώς το αντίθετο αποτέλεσμα, την προώθηση της ανάπτυξης των κυττάρων του καρκίνου και της μετάστασής τους.»
Τα νέα αυτά ευρήματα έχουν επίσης σαφείς επιπτώσεις για τη διάγνωση του καρκίνου, λένε οι ερευνητές. Πολλά από τα μόρια που διαπιστώθηκαν από την ομάδα του Δρ Lisanti μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως διαγνωστικά για τον εντοπισμό ασθενών με καρκίνο υψηλού κινδύνου ή για την παρακολούθηση της επιτυχίας των αντικαρκινικών θεραπειών τους.
Μεταξύ αυτών είναι η caveolin-1 (Cav-1), η οποία παράγεται από τους ινοβλάστες. Ο Δρ Lisanti είχε δείξει σε προηγούμενες μελέτες ότι η απώλεια της Cav-1 προβλέπει κακή πρόγνωση σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού, και συνδέεται με την επανεμφάνιση των όγκων, μετάστασή τους, και την ανθεκτικότητα στα φάρμακα. Τώρα καταλαβαίνει γιατί, οι ασθενείς με καρκίνο του μαστού που παρουσιάζουν απώλεια της Cav-1 στα στρωματικά κύτταρα τροφοδοτούν με τροφή τα καρκινικά κύτταρα τους μέσω της ανακύκλωσης των θρεπτικών ουσιών. Αυτό εξηγεί γιατί η απώλεια της Cav-1 στα στρωματικά κύτταρα είναι ένας καλός βιοδείκτης για τον εντοπισμό ασθενών υψηλού κινδύνου.
«Η ιδέα ότι το τοπικό περιβάλλον ενός καρκινικού κυττάρου είναι σημαντικό για την ανάπτυξη των όγκων είναι πλέον αποδεκτό από την επιστημονική κοινότητα έρευνας κατά του καρκίνου,» λέει ο Δρ Lisanti. «Τώρα έχουμε δείξει γιατί η έννοια αυτή είναι σωστή.»
Ο Δρ Lisanti είναι ο Διευθυντής του Τμήματος της Stem Cell Biology & Αναγεννητικής Ιατρικής του Τζέφερσον, η οποία επίσης επικεντρώνεται, εν μέρει, για την εξάλειψη του καρκίνου βλαστικών κυττάρων. Ο Δρ Lisanti χρησιμεύει επίσης ως Editor-in-Chief του The American Journal of Παθολογίας. Είναι ο Co-διευθυντής του βασικού και Μεταγραφική έρευνα στο Τμήμα των Jefferson Medical Oncology.
Για την θεωρία αυτή, ο Δρ Lisanti εργάστηκε σε στενή συνεργασία με τα άλλα ακαδημαικά μέλη του τμηματός του, όπως οι Δρς. Federica Sotgia, Ubaldo Martinez-Outschoorn, Agnieszka K. Witkiewicz, Richard Pestell, Neal Flomenberg, Anthony Howell, Gloria Bonuccelli, Αριστοτέλης Τσιρίγος, Jaime Caro, Renee Balliet, καθώς και πολλών άλλων βασικών ερευνητών. Αυτοί περιλάμβαναν τους Barbara Chiavarina, Diana Whitaker-Menezes, Zhao Lin, και Gemma Migneco.
(E-mail: michael.lisanti@kimmelcancercenter.org + E-mail: spavlidescy@gmail.com )
*Το έργο αυτό είναι μέρος της Διδακτορικής διατριβής του Στέφανου Παυλίδη, η οποία διεξήχθη στο εργαστήριο του Δρ Lisanti στο Πανεπιστήμιο του Τζέφερσον.
These studies were funded in part by grants from the NIH/National Cancer Institute, Susan G. Komen for the Cure, The American Cancer Society, The Breast Cancer Alliance, The Falk Medical Research Trust, The Landenberger Research Foundation, and The Pennsylvania Department of Health. Anthony Howell was also supported, in part, by a Centre grant in Manchester from Breakthrough Breast Cancer in the U.K.
The four papers containing these findings will be published back-to-back in the September 1st 2010 issue of the journal Cell Cycle (volume 9, issue 17). A fifth paper that will be published in the September 15th 2010 issue of the journal of Cancer Biology & Therapy is also provided below. Links to these publications are as follows:
1. Pavlides et al., 2010: The Autophagic Tumor Stroma Model of Cancer: Role of Oxidative Stress and Ketone Production in Fueling Tumor Cell Metabolism
http://www.landesbioscience.com/journals/cc/article/12721/
2. Bonuccelli et al., 2010: Ketones and Lactate “Fuel” Tumor Growth and Metastasis: Evidence that Epithelial Cancer Cells Use Oxidative Mitochondrial Metabolism
http://www.landesbioscience.com/journals/cc/article/12731/
3. Martinez-Outschoorn et al., 2010: Autophagy in Cancer Associated Fibroblasts Promotes Tumor Cell Survival: Role of Hypoxia, HIF1 Induction, and NFkB Activation in the Tumor Stromal Microenvironment
http://www.landesbioscience.com/journals/cc/article/12928/
4. Chiavarina et al., 2010: HIF1-alpha Functions as a Tumor Promoter in Cancer Associated Fibroblasts, and as a Tumor Suppressor in Breast Cancer Cells: Autophagy Drives Compartment-Specific Oncogenesis
http://www.landesbioscience.com/journals/cc/article/12908/
5. Lisanti et al., 2010: Understanding the “Lethal” Drivers of Tumor-Stroma Co-Evolution: Emerging Role(s) for Hypoxia, Oxidative Stress, and Autophagy/Mitophagy in the Tumor Micro-Environment
http://www.landesbioscience.com/journals/5/article/13370/
